Del genoma i de com creix el vocabuloma

Aprofitant que la genòmica torna a acaparar l’atenció general gràcies a la recent publicació del genoma complet de l’ornitorrinc, penso que és un bon moment, tan bo com qualsevol altre en realitat, de discutir un parell de qüestions sobre la relació entre genoma i complexitat.

Durant els últims deu anys s’han seqüenciat un bon grapat de genomes. De l’estudi d’aquests, s’ha resolt la qüestió del nombre de gens inserits en aquests genomes; i d’aquesta dada se’n desprèn una petita sorpresa.

A partir d’estimacions, fins l’any 2001 (6) es pensava que el genoma humà contenia uns 80.000 gens. Però aquell mateix any es va publicar l’esborrany del genoma humà realitzat per l’International Human Genome Consortium, que va rebaixar la xifra a una encara aproximada de 30.000 a 40.000 gens, la meitat! Al 2004 (5), el mateix consorci va publicar el genoma complet, i la xifra final de gens identificats va resultar ser només d’entre 20.000 i 25.000 gens.

Aquest no és un nombre de gens gaire més gran que el del genoma de la Drosophila (14.000) o el del nemàtode C.elegans (18.000); i és un nombre menor que el de gens del genoma de l’arròs i del blat de moro. La idea que en resulta de tot això és que les diferències entre organismes pel què fa a complexitat biològica té poc a veure amb el nombre dels seus gens. Agafant com a exemple la complexitat del sistema nerviós, radicalment afavorida en la nostra branca, trobem una correlació inexistent entre el nombre de neurones i el tamany (en gens) del genoma. La Drosophila presenta un sistema nerviós que es format per unes 250.000 neurones i presenta 4.000 gens menys en el seu genoma que el C.elegans, que només en té 302! (3 i 4) O, de fet, pensem en les grans diferències que existeixen entre humans i ximpancès i recordem llavors l’irrisori percentage de parells de bases que diferencia els dos genomes.

Les diferències en el nombre de gens expliquen molt poc les diferències entre els organismes. I això porta a fer pujar d’esglaó la importància de l’estudi d’altres mecanismes que ens expliquin aquestes diferències. Entre aquests mecanismes hi ha l’empalmament alternatiu (d’un gen poden sortir diverses proteïnes), la regulació de l’expressió dels gens (on l’epigenètica juga un paper molt important), processos de modificació post-traduccionals de proteïnes i les interaccions que les proteïnes fan entre elles.

La combinació de tots aquest processos que funcionen al mateix temps és d’una complexitat que mareja. El genoma és la base on tot està codificat, però en la posada en escena hi intervenen tots aquests mecanismes enomenats (i encara d’altres) i també l’ambient. Dos genomes idèntics fins l’últim nucleòtid poden donar fenotips tan diferents com una abella reina i una abella obrera pel sol fet d’haver estat alimentades de diferent manera. El mecanisme que permet explicar-ho és l’epigenètica (vam parlar-ne breument aquí). I al patró de modificacions epigenètiques d’un genoma determinat l’anomenem epigenoma.

Una vegada els gens s’han traduit a proteïnes aquestes, tot i fer funcions similars a nivell molecular en diferents organsimes, quan les mirem en el nivell cel·lular o a nivell de sistema, poden estar involucrades en funcions ben diferents! Les modificacions que reben una vegada traduïdes (fosforil·lacions, glicosilacions, nitracions, etc.), o petitíssimes modificacions de la seva seqüència poden ajudar a donar grans diferències funcionals. Per això s’ha d’anar amb molt de compte quan s’estudien funcions de proteïnes humanes mitjançant els seus ortòlegs (el gens homòlegs d’una altra espècie) en altres models animals, perquè poden no tenir res a veure les seves funcions o implicació en determinats processos. Per exemple, els canals de potassi són proteïnes molt necessàries per la transmissió de l’impuls elèctric per la neurones, però el cuc C. elegans amb les seves 302 neurones en té 90 gens, mentre que la Drosophila, amb les seves 250.000 en té només 30. El canal de potassi del C.elegans no té perquè està realitzant les mateixes funcions que el de la mosca. Fa poc un estudi publicat al PNAS va mostrar que més d’un 20% dels gens que tenen una funció essencials pels humans quan mires els ortòlegs d’aquests gens al ratolí, no ho són (2). Per tant al genoma i a l’epigenoma, hem de sumar el proteoma i les modificacions post-traduccionals que pot patir, com a factor per explicar les diferències de complexitat entre organismes.

Genoma, epigenoma i proteoma, si però encara ens en falta un de molt important: l’interactoma. Com hem comentat més amunt, una font de variabilitat en les funcions i complexitat, pot ser la manera en què les proteïnes interactuen entre si, les parelles de ball que escullen. Mitjançant models que integren les diferents interaccions ja conegudes entre proteïnes es constitueixen les xarxes d’interacció i es poden estimar i comparar els interactomes de diferents espècies. Un estudi en aquest sentit ha estat publicat aquesta setmana al PNAS (1) i els resultats són força interessants. S’estima que el nombre d’interaccions entre proteïnes en l’home és d’aproximadament 650.000. I aquest número és un ordre de magnitut més gran que el de la Drosophila i tres ordres de magnitut més gran que el del C.elegans!

El missatge és clar, i no gens obvi fa uns quants anys: les diferències en la complexitat biològica dels organismes no l’hem de buscar en el nombre de gens sinó en les complexes i particulars interaccions que s’estableixen entre el genoma, l’epigenoma, les modificacions del proteoma i els interactomes.

Referències:

1) Stumpf MP, Thorne T, de Silva E, Stewart R, An HJ, Lappe M, Wiuf C. Estimating the size of the human interactome.Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 13;105(19):6959-64. Epub 2008 May 12.

2) Liao BY, Zhang J. Null mutations in human and mouse orthologs frequently result in different phenotypes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 13;105(19):6987-92. Epub 2008 May 5.

3) Miklos GL, Maleszka R. Deus ex genomix. Nat Neurosci. 2000 May;3(5):424-5.

4) Kosik KS. The long reach of evolution and development. Effects on the Alzheimer brain. Ann N Y Acad Sci. 2000;924:76-80. Review

5) International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature. 2004 Oct 21;431(7011):931-45.

6) International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001 Feb 15;409(6822):860-921.

Dodger