8/10/2008

La nit dels pseudogens vivents

Quan es va seqüenciar el genoma humà no hi ha dubte que es va assolir una fita important. Però com comentèvem aquí, això no ens explica de quina manera la informació codificada funciona per muntar un organisme en el seu esplendor; el seu desenvolupament, el seu estat dinàmic i cap propietat emergent de cap dels seus òrgans, com a organisme acabat i funcional i com a peça d’una població, i aquesta d’un ecosistema. Vam parlar una mica dels nivells de complexitat que afegien l’epigenètica, l’emplamament alternatiu, la modificació de les proteïnes una vegada traduides de l’ARN missatger i els interactomes (les xarxes d’interacció que fan les proteïnes entre elles). Però avui tornarem a posar la nostra atenció en el propi genoma i parlarem del què fins fa poc es considerava una part de la ferralla genètica: els pseudogens.

Dels tres-mil milions de parells de bases que presenta el genoma humà només una mica més de l’1% correspon a gens pròpiament dits. Els gens, si refresquem el dogma central de la biologia molecular, són aquells que es transcriuen a ARN missatger, i aquest es tradueix a proteïna. De la resta de material del genoma, un apabullant 99%, què en fem i què carai és?

La gran majoria de tot aquest material no es té ni la més remota idea de perquè serveix, i en gran part es considera que no fa absolutament res: ADN escombraria. Prop d’una tercera part d’aquesta ferralla són els introns, que es disposen entre els exons (que és el que realment es tradueix a proteïna), i marxen quan es produeix l’empalmament dels exons de l’ARN missatger. Dels introns ja en parlarem un altre dia, que també és un tema que va guanyant importància.

La resta del material genètic que es troba entre els gens conté de tant en tant una fragment de seqüència que recorda o s’assembla a un gen. El què passa és que aquest tros no pot donar lloc a cap proteïna funcional: o bé perquè no es pot transcriure, o bé perquè no es pot traduir o bé perquè no té promotor, pel que sigui. Això és un pseudogen.

Dos anys després d’haver-se seqüenciat el genoma humà, ja s’havien trobat uns 19.000 pseudogens. Això té la seva gràcia si tenim en compte que els gens de veritat no arriben a 25.000. Molt probablement el nombre de pseudogens identificats superarà al de gens.

Els pseudogens provenen dels gens. Eren gens que es van esconyar per mutacions o, més sovint, còpies defectuoses de gens, o copies que es van insertar malament després de copiar-se del gen original. Les còpies es poden produir en una mala replicació de l’ADN (pseudogens duplicats, es diuen) o per retrotransposició (de l’ARN a ADN altra vegada, en un altre lloc, aquests es diuen pseudogens processats, perquè ja no tenen introns). Al ser còpies fortuïtes la seva funció és redundant, perquè el gen original ja està per allà treballant. Després de la duplicació un dels gens es susceptible de rebre mutacions que li canviin la funció, o més sovint que se la carreguin. Estem davant, però, d’un mecanisme importantíssim d’innovació, perquè el gen, si no es converteix en pseudogen, pot aconseguir funcions noves importants adaptativament parlant. Sobre aquets tema en particular s’ha publicat un magnífic article a la revista Nature (referència al final). Resumint, fins ara es considerava que quan un gen duplicat mutava i aconseguia una funció adaptativa nova era perquè havia sofert selecció direccional en un procés anomenat de Neo-Funcionalització. Els autors del treball suggereixen que hi ha una alternativa que explica millor el seu cas d’estudi en particualr. El procés alternatiu s’anomena “Escapada d’un Conflicte Adaptatiu”. Un gen que encara no s’ha copiat es selecciona per fer una nova funció que de realitzar-se aniria en detriment de la seva funció original. El pobre està en un compromís, i fa el que pot per realitzar les dues funcions. La vida se li arregla força quan es copia. La còpia es selecciona per desenvolupar la nova funció i el gen original es pot concentrar de nou en la funció ancestral. Quantes vegades hem desitjat que ens passés un cosa semblant.

Molt bé per les còpies del gens que encara funcionen i que obtenen noves funcions, però aquest no és el cas dels nostres pobres pseudogens. Oi?

I un xurro!

Els pseudogens comencen a acaparar l’atenció de més d’un per dos motius: la posibilitat de fer amb ells “paleontologia molecular”, i pel fet que sembla que alguns no estan tan morts com podia semblar.

El primer aspecte té dos cares. Una és que com que els pseudogens no estan sota control sel·lectiu, poden acumular tantes mutacions com apareguin. Aquí tenim un tipus de rellotge molecular (com el d’aquella regió del genoma mitocondrial que comentàvem aquí). El segon aspecte és que es poden comparar els pseudogens entre genomes de diferents espècies i això pot donar informació molt interessant. Cal dir que els nombre de pseudogens no es pot fer correlacionar amb el tamany de genoma o el nombre de gens, respon a causes no predictibles de moment. L’exemple més clar és el que té a veure amb els receptors olfactius. Nosaltres tenim uns 500 gens i centenars de pseudogens de receptors olfactius. Els ratolins tenen a més 300 gens més que en el nostre genoma són pseudogens. En estudis en ximpancès han vist que la reducció de gens per receptors olfactius, i el subsegüent increment de pseudogens, es relaciona amb un augment de la capacitat de veure en colors. És un compromís sensorial, entre l’olor i la visió.

El segon aspecte que acapara l’atenció és el fet inesperat que alguns pseudogens estan la mar de conservats entre diferents genomes. Això és molt curiós tenin en compte que teòricament poden rebre tantes mutacions com es vulgui perquè com que el gen ja no funciona li és igual. Doncs alguns no, alguns deuen estar realitzant alguna funció.

I així és. El projecte ENCODE és una iniciativa que pretén fer com una enciclopèdia dels elements funcionals del genoma (no només dels gens). Els estudis d’ENCODE suggerien al 2006 que una desena part dels pseudogens es transcriuen a ARN. Al 2008, amb un 1% representatiu del genoma escrutat, parlen d’una cinquena part.

Aquest ARN que prové de pseudogens en alguns casos ja s’ha vist que fa coses. Com fa l’ARN d’alguns gens que no es tradueixen a proteïna (que també n’hi ha d’aquests). Bàsicament el què fa és controlar altres gens de la manera que ho fa l’ARN, de la qual cosa queda pendent parlar-ne en més detall en el futur. Però de moment cal saber que determinats trànscrits d’ARN poden activar, inhibir gens o poden atacar els trànscrits d’aquests gens evitant que es tradueixin a proteïnes. El mecanisme més ben descrit fins al moment per aquest pseudogens funcionals és el del siARN, que s’enganxen als trànscrits d’altres gens i els marquen per ser destruits.

Per acabar, cal dir que no tots els pseudogens es queden morts per sempre pel què fa a produir trànscrits per fer proteïnes. Alguns pseudogens es reactiven. Tornant als receptors olfactius, n’hi ha algun que per algunes persones són pseudogen i per altres són gens funcionals. Com es produeix això? Mutacions inverses a les que havien desactivat el gen? No se sap, però és per trencar-s’hi el cap, eh?

Si el genoma és el llibre d’instruccions per muntar un organisme, ja no em tornaré a ficar mai més amb els d’Ikea per ser tan obscurs en les instruccions dels seus sofàs.

Referències:

Imatge 2. Sean Pitman

- Sasidharan R, Gerstein M. Genomics: protein fossils live on as RNA. Nature. 2008 Jun 5;453(7196):729-31.

- Mark Gerstein and Deyou Zheng. The Real Life of Pseudogenes. Scientific American Jul 2006.

- Des Marais D, Rausher M. Escape from adaptative conflict after duplication in an anthocyanin pathway gene. Nature. 2008 Aug. 454, 762-765.
Dodger

2 comentaris:

Assenyat ha dit...

Els pseudogens, un altre maldecap pels que creuen que el nostre "disseny perfecte" demostra que hem estat dissenyats.

Dodger ha dit...

Si, de fet no guanyen per maldecaps. El què passa és que tenen unes aspirines molt fortes, les holly aspirins, que et curen la migranya de pensar molt però et deixen una mica flipat ;-)